三年長(zhǎng)期追蹤：超聲評(píng)估全降解封堵器在兒童VSD封堵術(shù)后效果研究

近年來(lái)生物可降解醫(yī)療器械得到了快速發(fā)展。先前報(bào)道了一種可完全降解的聚對(duì)二氧環(huán)己酮封堵器用于封堵VSD，具有良好的短期和中期性能（9，10）。在這項(xiàng)研究中，我們使用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究，以研究封堵30名患兒的膜周部室間隔缺損（Pm-VSD）后新型全降解封堵器的形態(tài)變化，并在第三年隨訪結(jié)束時(shí)評(píng)估封堵器對(duì)患者局部心肌功能的影響。

2.1  研究對(duì)象

這是一項(xiàng)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的前瞻性隊(duì)列研究（2019-Q009-01）。所有患兒的父母都簽署了知情同意書(shū)。2019年10月至2023年5月，共有34名采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖診斷為Pm-VSD的患兒植入了全降解封堵器。入組標(biāo)準(zhǔn)為右側(cè)開(kāi)口直徑≥3且≤14mm的單純Pm-VSD；VSD上緣距離主動(dòng)脈瓣≥3mm；原則上，年齡≥1歲，體重≥10kg。排除標(biāo)準(zhǔn)為主動(dòng)脈瓣脫垂、多發(fā)性VSD、無(wú)明顯缺損邊緣、合并其他先天性疾病、感染性心內(nèi)膜炎和重度肺動(dòng)脈高壓。

在最初登記參加該研究的34人中，有4人手術(shù)失敗，被排除在外。最后，30名成功封堵Pm-VSD的患者被納入研究。該隊(duì)列中的病例完整隨訪期為3年。我們的結(jié)果變量是植入后1年、2年和3年的隨訪。每次就診時(shí)，所有患者都接受了實(shí)驗(yàn)室檢查（包括常規(guī)血液學(xué)參數(shù)和生化血液指數(shù)）、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和心電圖。為了避免放射線輻射，非必要條件下不進(jìn)行胸部X光拍攝。此外，30名性別、年齡和體表面積匹配的健康兒童被納入對(duì)照組，以比較試驗(yàn)組和對(duì)照組在第三年末的心肌功能。

2.2  封堵器和輸送系統(tǒng)及治療方式

本研究中使用的全降解封堵器和輸送系統(tǒng)（上海形狀記憶合金材料有限公司）由Chen等人（9，11）開(kāi)發(fā)并首次報(bào)道。封堵器為雙盤(pán)腰鼓結(jié)構(gòu)，具有對(duì)稱寬邊緣和單鉚內(nèi)凹盤(pán)面（圖1）。盤(pán)面直徑比腰部直徑大約2-3mm，腰部直徑與VSD大小相匹配。骨架由聚對(duì)二氧環(huán)己酮單絲編織而成，阻流膜由聚乳酸制成。

圖1 全降解封堵器和輸送系統(tǒng)（上海形狀記憶合金材料有限公司）。封堵器為雙盤(pán)腰鼓結(jié)構(gòu)，盤(pán)面邊緣對(duì)稱。骨架由聚對(duì)二氧環(huán)己酮單絲編織而成，阻流膜由聚乳酸制成。

植入是通過(guò)經(jīng)胸微創(chuàng)腋下小切口手術(shù)實(shí)現(xiàn)的。手術(shù)的詳細(xì)流程已在之前有詳細(xì)描述（10）。由于新型封堵器在X射線下不顯影，整個(gè)手術(shù)僅在經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）的引導(dǎo)和監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。所有患者術(shù)后口服阿司匹林（5mg/kg/天）6個(gè)月。

2.3  超聲心動(dòng)圖

在植入全降解封堵器封堵Pm-VSD之前、期間和之后，根據(jù)患者體型，采用了配備有8–3和6–10MHz經(jīng)食道超聲探頭（Vivid E95；GE Vingmed ultrasound AS，Horten，Norway）進(jìn)行超聲掃描。

根據(jù)當(dāng)前的建議（12），在出院時(shí)和每次隨訪時(shí)，參與者使用4VC探頭（1.4–5.2MHz；GE Vingmed Ultrasound，Horten，Norway）進(jìn)行了大量的經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查。獲得了組成三個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期的所有圖像記錄，幀速率為60–80 s^-1，并以電影循環(huán)數(shù)字格式保存，用于離線分析（EchoPAC；GE Healthcare，Horten，Norway）。

在胸骨旁長(zhǎng)軸切面中通過(guò)M-模式測(cè)量舒張末期和收縮末期的室間隔、后壁和左心室直徑，然后計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)和心搏量。在心尖四腔和五腔以及短軸切面中分別測(cè)量了新型封堵器的左右盤(pán)的長(zhǎng)度。在3年隨訪結(jié)束時(shí)，使用三維斑點(diǎn)跟蹤技術(shù)，將區(qū)域和整體應(yīng)變值表示為應(yīng)變曲線和彩色編碼的17段牛眼圖。然后，如先前報(bào)道的那樣計(jì)算整體縱向應(yīng)變（GLS）、整體圓周應(yīng)變（GCS）和整體面積應(yīng)變（GAS）（13）。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS第26版（SPSS公司，Armonk，NY，USA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有數(shù)據(jù)對(duì)連續(xù)變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)名義變量用頻率或百分比適當(dāng)表示。心肌變形數(shù)據(jù)以其絕對(duì)值表示。隨訪組間差異采用Bonferroni校正配對(duì)t檢驗(yàn)分析有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3年隨訪結(jié)束時(shí)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)評(píng)估成功閉合的Pm-VSD患者與對(duì)照組心肌功能差異。p值< 0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.1封堵成功的Pm-VSD患兒的臨床和超聲心動(dòng)圖特征

在34例Pm-VSD患者中，成功治療了30例（15名男孩，15名女孩）。他們的平均年齡為3.41 ± 2.29歲（3個(gè)月-10歲），平均身高為97.38 ± 16.99cm（73-131 cm），平均體重為15.08 ± 5.22kg（8–25.6 kg）（表1）。室間隔缺損的大小范圍為3.0-6.0mm，平均4.70 ± 1.05mm，而超聲心動(dòng)圖測(cè)量的平均室間隔缺損直徑為4.97 ± 1.67mm。與主動(dòng)脈瓣和三尖瓣間隔的最小距離分別為2.80和1.50mm。同時(shí)，雙盤(pán)封堵器的平均腰高為5.80 ± 1.30mm（范圍4.0–8.0mm）。“雙傘”結(jié)構(gòu)的封堵器在術(shù)后定位準(zhǔn)確、固定良好的同時(shí)夾緊并封堵缺損。此外，該封堵器不會(huì)阻礙主動(dòng)脈瓣和三尖瓣的開(kāi)合。

表1 成功閉合的Pm-VSD病例的臨床和超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)

連續(xù)數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差（范圍）

由于手術(shù)失敗，四個(gè)人被排除在本研究之外。其中，兩例因小缺損（≤3mm）與大鞘管不匹配而終止手術(shù)。他們分別接受了鎳鈦封堵器治療和體外循環(huán)下的手術(shù)修復(fù)。同時(shí)，一例患者的特征是合并膨出瘤Pm-VSD的多個(gè)缺損，另一名患者的缺損出乎意料地大（術(shù)前測(cè)量為8.4mm，術(shù)中測(cè)量為12mm），接受了體外循環(huán)室間隔修復(fù)術(shù)。

這些患兒沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。血液實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的定量的每個(gè)方面，如白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶以及肌酸酐，都在正常范圍內(nèi)（表2）。除了一例出院時(shí)發(fā)生不完全左右束支傳導(dǎo)阻滯（RBBB），但在1年隨訪中已恢復(fù)的病例外，沒(méi)有出現(xiàn)RBBB或房室傳導(dǎo)阻滯的病例。在隨訪期間，進(jìn)行了經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查，并記錄了一般測(cè)量結(jié)果（表3）。沒(méi)有出現(xiàn)殘余分流、封堵器移位、新的或加重的瓣膜反流、血栓形成或感染性心內(nèi)膜炎。

表2 隨訪期間每個(gè)訪視點(diǎn)的血液實(shí)驗(yàn)室測(cè)試數(shù)據(jù)

表3 每次隨訪的常規(guī)超聲心動(dòng)圖測(cè)量

LVDd，左心室舒張末期直徑；IVS，室間隔厚度；LVPW，左心室后壁厚度；LA，左心房前后徑；EF，射血分?jǐn)?shù)；FS，短軸縮短率；E, 舒張期早期二尖瓣血流速度；A, 舒張期晚期通過(guò)二尖瓣的血流速度；AO, 收縮期通過(guò)主動(dòng)脈瓣的血流速度；e、 舒張期早期二尖瓣間隔側(cè)和外側(cè)組織速度的平均值

3.2 隨訪期間用于室間隔缺損封堵的新型全降解封堵器的超聲心動(dòng)圖下形態(tài)變化

根據(jù)植入至2024年3月的時(shí)間間隔，所有30例入組病例完成了1年隨訪，24例完成了2年隨訪，13例完成了全部3次隨訪。在隨訪過(guò)程中，新型封堵器的左右盤(pán)尺寸隨著時(shí)間的推移逐漸縮小（圖2、3）。此外，左盤(pán)的長(zhǎng)度縮小速度略快于右盤(pán)，但兩者之間沒(méi)有顯著差異（表4）。

圖2 新型全降解VSD封堵器隨訪期間的形態(tài)學(xué)變化

從出院到第三年，新型封堵器的左右盤(pán)直徑隨著時(shí)間的推移逐漸縮小。a和b表示心尖四腔心切面中左右盤(pán)的直徑；c和d表示心尖五腔心切面中左右盤(pán)的直徑；e和f表示短軸切面中左右盤(pán)的直徑。

***p值<0.001 vs.出院時(shí)；###p值<0.001 vs.1年隨訪；§§p值<0.001 vs. 2年隨訪。

圖3 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖隨訪期間一名Pm-VSD患者體內(nèi)新型封堵器形態(tài)隨時(shí)間的變化

每次隨訪時(shí)，封堵器形態(tài)往往會(huì)逐漸變小，至隨訪結(jié)束時(shí)不可見(jiàn)，這表明隨著時(shí)間的推移，封堵器降解后封堵器形態(tài)的組織仍會(huì)被不斷吸收，直至隨訪結(jié)束時(shí)徹底恢復(fù)至與周邊組織無(wú)異。I–IV行分別表示出院時(shí)和植入后1年、2年和3年的隨訪；LAX，胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面；PSAX，胸骨旁主動(dòng)脈短軸切面；4CH，心尖五腔心切面。

表4 超聲心動(dòng)圖顯示采用新型全降解封堵器的室間隔缺損封堵術(shù)隨訪期間封堵器左右盤(pán)長(zhǎng)度的變化

連續(xù)數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差；^ap值<0.001 vs. 出院時(shí)；^bp值<0.001 vs.1年隨訪；^cp值<0.001 vs. 2年隨訪；

3.3  3年隨訪期結(jié)束時(shí)植入新型器械的患者的心肌功能特征

3年隨訪結(jié)束時(shí)，在植入新型全降解封堵器的參與者中，室間隔基部的心肌變形測(cè)量值與左心室游離壁基部的值幾乎相同（p>0.05）（表5）。在完成所有三次隨訪的13名患者中，與匹配的對(duì)照組相比，16個(gè)節(jié)段的縱向（20.85%±1.79%對(duì)比21.04%±1.56%）、圓周（18.27%±2.06%對(duì)比18.11%±2.39%）和徑向（48.05%±5.32%對(duì)比48.21%±4.45%）應(yīng)變的總體值沒(méi)有顯著差異（p>0.05）。

表5 在3年隨訪期結(jié)束時(shí)植入新型全降解封堵器后的心肌基部節(jié)段心肌變形

LS，縱向應(yīng)變；CS，圓周應(yīng)變；RS，徑向應(yīng)變；

在本研究中，我們證明了全降解雙盤(pán)封堵器隨著時(shí)間的推移逐漸降解，并被完全吸收。此外，在使用全降解封堵器完成Pm-VSD封堵的患者中，不僅在植入新型封堵器的病例和正常對(duì)照組之間，而且在室間隔和左心室游離壁的基部之間，心肌變形參數(shù)沒(méi)有明顯差異。據(jù)我們所知，這是首次對(duì)Pm-VSD兒童完全生物可吸收封堵器形態(tài)隨時(shí)間變化的長(zhǎng)期隨訪，也是首次在3年隨訪結(jié)束時(shí)評(píng)估植入新型封堵器心肌變形特征的病例報(bào)告。

與金屬封堵器相比，優(yōu)秀的全降解封堵器應(yīng)滿足以下條件：（1）優(yōu)越的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性——該封堵器能很好地適應(yīng)不同形態(tài)的缺損，并能有效地夾住缺損部位；（2） 合適的降解周期——該封堵器可以在封堵器被吸收和組織再生之間提供精確的平衡，在缺損完全內(nèi)皮化之前，起到支撐網(wǎng)的作用，之后，逐漸被吸收并最終完全降解。同時(shí)，使用自體組織覆蓋并閉合原發(fā)性缺損，無(wú)殘余分流；（3）良好的生物相容性——不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生細(xì)胞毒性和遺傳毒性等生物毒性作用（14，15）。

在這項(xiàng)為期3年的隊(duì)列研究中，新型全降解封堵器展示了其用于VSD封堵的優(yōu)異性能。所有Pm-VSD均成功封堵，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，包括遲發(fā)反應(yīng)。在術(shù)后隨訪中，封堵器的左右盤(pán)保持完整，并隨著時(shí)間的推移逐漸縮小。第三年年底，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖掃描無(wú)任何殘余分流。此外，有趣的是，兩盤(pán)的降解和內(nèi)皮化水平略有不平衡。左盤(pán)的吸收速度略快于右盤(pán)，這可能是因?yàn)樽笮氖抑醒鹾扛?，血流量更高。這些發(fā)現(xiàn)與之前的動(dòng)物模型和試點(diǎn)臨床試驗(yàn)報(bào)告中的發(fā)現(xiàn)相似，該試驗(yàn)研究了五名患者隨訪至三個(gè)月的數(shù)據(jù)（11）。

我們還評(píng)估了植入生物全降解聚對(duì)二氧環(huán)己酮封堵器的Pm-VSD患者的整體和節(jié)段心肌功能。先前對(duì)用新型生物全降解封堵器治療VSD動(dòng)物模型的研究表明，術(shù)后聚對(duì)二氧環(huán)己酮封堵器可以完全降解，同時(shí)伴有高度原纖維微結(jié)構(gòu)的重建過(guò)程，這與沒(méi)有瘢痕形成的天然心肌結(jié)構(gòu)相似（9）。在本研究中，隨訪結(jié)束時(shí)患者的室間隔和心室游離壁之間的基部的應(yīng)變測(cè)量結(jié)果幾乎相同。比較植入新型封堵器和對(duì)照組之間的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)沿縱向、周向和徑向尺寸的應(yīng)變值沒(méi)有顯著差異。因此，用于VSD的新型全降解封堵器顯示出完美的生物相容性，并且對(duì)使用新型封堵器的患者的局部和整體心肌變形沒(méi)有不良影響。

此外，在本研究中，該手術(shù)是通過(guò)右腋下微小切口入路進(jìn)行的，不需要體外循環(huán)和輸血，且創(chuàng)傷小，也避免了放射線輻射損傷（11）。

本研究的主要局限性在于樣本量小。此外，盡管已進(jìn)行3年的隨訪，但仍有必要進(jìn)行更詳細(xì)的縱向隨訪和分析。隨著新型生物全降解植入物未來(lái)在臨床上的應(yīng)用，針對(duì)這種用于VSD的封堵器的評(píng)估將更加全面。

經(jīng)過(guò)3年的隨訪，新型聚對(duì)二氧環(huán)己酮全降解封堵器治療室間隔缺損的安全性、有效性和優(yōu)秀的生物相容性已得到證實(shí)。超聲心動(dòng)圖在這一革命性的Pm-VSD封堵術(shù)的隨訪中起著至關(guān)重要的作用。

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